Poziția azotului din piridină nu mai trebuie privită ca definitivă odată ce molecula a fost sintetizată: acesta este mesajul central al unei echipe conduse de Hong Sungwoo, director asociat al Center for Catalytic Hydrocarbon Functionalizations din cadrul Institute for Basic Science și profesor la Korea Advanced Institute of Science and Technology. Într-un studiu publicat în revista Nature, cercetătorii prezintă o strategie care mută azotul în interiorul inelului de piridină, reorganizând astfel raportul dintre substituenți fără a-i desprinde de atomii de carbon pe care se află.
- Metoda introduce un atom nou de azot și îl elimină pe cel aflat inițial în inelul de piridină.
- Experimentele cu izotopi au arătat că atomii de carbon ai inelului își păstrează pozițiile.
- Schimbarea solventului poate influența izomerul pozițional obținut.
- Strategia a fost testată inclusiv pe medicamente care conțin piridină.
În loc să mute separat grupările chimice ale moleculei, cercetătorii au schimbat chiar reperul față de care sunt definite pozițiile lor: atomul de azot.
Piridina este un inel aromatic format din cinci atomi de carbon și unul de azot și apare frecvent în compușii farmaceutici. Două molecule pot avea aceiași substituenți, dar proprietăți diferite dacă pozițiile acestora față de azot nu coincid. Printre caracteristicile care se pot modifica se numără solubilitatea, stabilitatea metabolică și interacțiunile cu țintele biologice.
În mod obișnuit, chimiștii medicinali compară asemenea izomeri poziționali pentru a studia relația dintre structura unei molecule și activitatea sa. Obținerea lor a necesitat însă materiale de pornire separate și trasee de sinteză proiectate individual. Mutarea directă a substituenților este greu de generalizat, deoarece diferite grupări funcționale pot necesita condiții de reacție diferite.
Un atom nou intră în inel, iar azotul inițial pleacă
Strategia descrisă în studiu folosește o succesiune de inserție și eliminare. Mai întâi, un atom nou de azot este introdus în structura piridinei, formând temporar un intermediar extins care conține azot. Ulterior, atomul inițial este îndepărtat, iar cel furnizat din exterior rămâne în inelul reconstruit.
Azotul inițial părăsește reacția sub formă de azot molecular, N₂, o moleculă foarte stabilă. Potrivit explicației prezentate de cercetători, formarea sa oferă forța termodinamică necesară transformării.
Intermediarii au o durată de viață prea scurtă pentru a fi izolați direct. Din acest motiv, echipa a urmărit deplasarea atomilor cu ajutorul marcării izotopice. Reactivii care conțineau izotopul mai greu ¹⁵N au confirmat că azotul ajuns în noua poziție provenea din exterior. Testele suplimentare au indicat că azotul original era eliminat în N₂, iar marcarea cu ¹³C a arătat că atomii de carbon rămâneau pe pozițiile inițiale.
Rezultatele susțin astfel o transpoziție reală a azotului, nu o rearanjare completă a scheletului molecular.
Solventul schimbă distribuția izomerilor obținuți
Echipa a constatat și că solventul poate orienta rezultatul. Toluenul a favorizat puternic o anumită dispunere, în timp ce solvenții mai polari au produs alte amestecuri de izomeri. Acest control oferă o cale suplimentară pentru obținerea mai multor structuri pornind de la aceeași moleculă.
Metoda a funcționat pe piridine cu unul, doi sau mai mulți substituenți și a tolerat numeroase grupări funcționale întâlnite în chimia medicinală. Cercetătorii au aplicat-o unor molecule complexe derivate din compuși precum mentolul, sulindacul, paracetamolul, flurbiprofenul, indometacina, tedizolidul, picamilonul, oxaprozinul și estrona.
Medicamente existente au fost convertite în izomeri poziționali
Strategia a fost testată direct și pe medicamente comercializate care conțin piridină. Vismodegib, inhibitor al căii Hedgehog utilizat pentru carcinomul bazocelular avansat, a fost convertit într-un izomer pozițional corespunzător, restul structurii moleculare fiind păstrat. Echipa a obținut, de asemenea, izomeri ai acetatului de abirateronă, folosit în tratamentul cancerului de prostată, și ai etoricoxibului, inhibitor selectiv COX-2 utilizat pentru afecțiuni inflamatorii.
Aceste conversii nu demonstrează că izomerii rezultați sunt medicamente mai eficiente sau mai sigure. Ele arată însă că transpoziția azotului poate fi realizată după construirea unei molecule complexe. Pentru cercetarea farmaceutică, aceasta înseamnă că poziția azotului ar putea deveni o variabilă modificabilă într-o etapă ulterioară, facilitând comparațiile dintre structuri în studiile de relație structură–activitate.
Credeți că editarea directă a scheletului molecular poate accelera explorarea unor candidați farmaceutici existenți?
